Antibiotikaforschung

Künstliche Bakterienfresser

Mit spezialisierten Viren und neuartigen Antibiotika krankmachende Bakterien bekämpfen: Forschende an der UZH entwickeln neue Medikamente, um multiresistenten Keimen den Garaus zu machen.

Roger Nickl, Redaktor UZH Magazin

Baumwanze
Baumwanze
Der von der Baumwanze produzierte Naturstoff Thanatin ist die Grundlage für die Entwicklung eines neuen Antibiotikums an der UZH. (Bild: iStock / nrpphoto)


Hartnäckige bakterielle Infekte gehören zum Alltag von Thomas Kessler. Der Arzt und UZH-Medizinprofessor behandelt an der Zürcher Universitätsklinik Balgrist Patientinnen und Patienten, die querschnittsgelähmt sind, an Multipler Sklerose oder einer anderen neurologischen Erkrankung leiden. Infektionen der Blase oder der Harnwege kommen bei diesen Menschen häufig vor, oft sind sie sogar chronisch. Grund dafür ist, dass es ihnen nicht möglich ist, ihre Blase vollständig zu leeren – der verbleibende Urin ist meist die Quelle von bakteriellen Entzündungen.

Zwar lassen sich solche Infektionen durch vorbeugende Massnahmen, etwa eine regelmässige Blasenspülung, vermeiden, doch gelingt dies längst nicht immer. Kommt es dennoch zu einem Infekt, sind Antibiotika das einzig wirksame Mittel für eine erfolgreiche Behandlung. Doch mittlerweile muss Thomas Kessler immer öfter tief in den Medikamentenschrank greifen, dort, wo die Reserveantibiotika für den Notfall gelagert sind. Denn immer wieder hat er es mit multiresistenten Keimen zu tun, gegen die sonst kein Kraut mehr gewachsen ist. «Dann können Blutvergiftungen entstehen, die kaum mehr behandelt werden können», sagt der Urologe, «für die Patienten kann dies den Tod bedeuten.»

Alptraum verhindern

Oft lässt sich mit Reserveantibiotika das Schlimmste verhindern, doch eben nicht immer. In der Schweiz sterben jährlich rund 300 Menschen auf Grund von behandlungs­resistenten bakteriellen Keimen, weltweit waren es 2018 gemäss einer Schätzung des Mahidol Oxford Research Centre in Bangkok 700000. Und die Tendenz ist steigend. Drastisch sind die Perspektiven, die der O’Neill-Report von 2016 für die Zukunft zeichnet. Gemäss der Studie, die unter anderem von der britischen Regierung in Auftrag gegeben wurde, sterben 2050 mehr Menschen an nicht mehr therapierbaren, multiresistenten Bakterien als an Krebs- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Jährlich könnte das gegen 10 Millionen Tote bedeuten. 

«Diese Schätzung geht davon aus, dass nichts unternommen wird gegen die vermehrten Resistenzbildungen», sagt Markus Seeger. Der Professor für Mikrobiologie an der UZH ist davon überzeugt, dass es nicht zu einem solchen Alptraum-Szenario kommen wird. «Aber», sagt Seeger, «wir müssen heute in die Entwicklung neuer Wirkstoffe investieren.» Er selbst erforscht an der UZH, wie mittels kleiner Antikörperfragmente, so genannter Nanobodies, unter anderem resistente Tuberkulosebakterien bekämpft werden können.

Neuartiges Testverfahren

Und Seeger entwickelt gemeinsam mit anderen Forschenden ein neuartiges Testverfahren, mit dem krankmachende, resistente Keime mittels Nanobodies schneller diagnostiziert werden können. Die Grundlagen dafür hat er im Rahmen des Nationalen Forschungsprogramms 72 «Antimikrobielle Resistenz» gelegt, an dem er mit seinem Team beteiligt ist. «Idealerweise können Ärztinnen und Ärzte mit unserer Methode künftig schneller das richtige Antibiotikum verabreichen», sagt Seeger. Im Fall von Infektionen mit lebensbedrohlichen multiresistenten Keimen können durch einen schnellen Nachweis Leben gerettet werden. 

Resistenzen entwickeln sich vor allem durch übermässigen Gebrauch von Antibiotika. Der möglichst effiziente und sparsame Umgang mit Medikamenten ist deshalb ein zentraler Faktor, um im Wettrüsten mit den krankmachenden Mikroben nicht ins Hintertreffen zu geraten. Zusätzlich braucht es aber auch ganz neue Medikamente, die resistente Keime eliminieren. Wirkstoffe, wie sie der UZH-Chemiker Oliver Zerbe zurzeit zusammen mit der Firma Polyphor, einem Start-up der UZH, entwickelt. Zerbe arbeitet an einer ganz neuen Klasse von Antibiotika, den so genannten OMPTA (das Kürzel steht für Outer Membrane Protein Targeting Antibiotics). Entdeckt wurde dieser neue Antibiotikum-Typ vom mittlerweile emeritierten UZH-Chemiker John Robinson gemeinsam mit Polyphor. 

Neuer Wirkmechanismus

Bisher waren drei Strategien bekannt, wie man krankmachenden Keimen mit antibiotischen Medikamenten zu Leibe rücken kann: den Aufbau der Bakterien-Zellwand hemmen, den lebenswichtigen Protein- und Folsäurestoffwechsel stören oder das Erbgut schädigen, sodass sich das Bakterium nicht mehr vermehren kann. Der an der UZH entdeckte neue Wirkmechanismus zielt nun auf eine andere Schwachstelle von Gram-negativen, pathogenen Bakterien – ihre Aussenmembran. Im Gegensatz zu Gram-positiven Erregern besteht die Hülle von Gram-negativen Bakterien aus einer inneren und einer äusseren Membran, die die Zellwand umschliesst. Die Wirkstoffe, die Robinson entdeckte und die Zerbe weiterentwickelt, blockieren nun die aus Proteinen bestehende Transportbrücke aus dem Zellinneren, die den Aufbau der lebenswichtigen Aussenmembran ermöglicht, und eliminieren so das Bakterium. 

Murepavedin fällt durch

Der erste Wirkstoff, den John Robinson gemeinsam mit den Forschern von Polyphor nach diesem Prinzip entwickelte, war Murepavedin. Dieser zerstörte erfolgreich das multiresistente Bakterium Pseudomonas aeruginosa, das in Krankenhäusern weit verbreitet ist und Lungenentzündungen und Harnweginfekte hervorrufen kann. Vor allem bei Patientinnen und Patienten mit geschwächtem Immunsystem können diese tödlich verlaufen. Das Bakterium gehört zu den zwölf multiresistenten «superbugs», die die Weltgesundheitsorganisation WHO als besonders besorgniserregend und gefährlich einstuft und zu deren Bekämpfung neue Medikamente dringend notwendig sind. 

Doch trotz der vielversprechenden Aussichten wird aus Murepavedin nicht das gewünschte Medikament werden. Denn geklappt hat es letztlich nicht: Nach positiven Resultaten in der ersten und zweiten klinischen Testphase mussten die Forschenden ihre Hoffnung auf ein neues marktfähiges Antibiotikum in der dritten und letzten Testphase aufgeben. Der Wirkstoff machte zwar wie gewünscht den krankmachenden Bakterien den Garaus. Gleichzeitig schädigte er aber die Nieren der Patientinnen und Patienten. Ganz aufgegeben haben die Forschenden aber noch nicht: Zurzeit prüfen sie, ob das Antibiotikum allenfalls als Inhalationsspray verabreicht werden kann und so verträglicher ist.

Wirkstoff von der Baumwanze

Der Strukturbiologe und Chemiker Oliver Zerbe arbeitet gemeinsam mit Polyphor bereits an einer neuen OMPTA-Wirksubstanz. Auch diese wurde ursprünglich vom UZH-Chemiker John Robinson entdeckt. Thanatin ist ein antibiotischer Naturstoff, der von der Baumwanze produziert wird, für unseren Körper aber giftig ist. Die Forschenden sind nun daran, eine ähnliche Substanz zu entwickeln, die gleich wirkt, aber weniger toxisch ist. Nicht ausgeschlossen ist, dass auch dieses Projekt wie sein Vorgänger im Lauf der klinischen Tests in eine Sackgasse gerät und zu einem vorzeitigen Ende kommt. «Das wäre zwar schade», sagt Oliver Zerbe, «wichtig ist allerdings, dass wir nun einen neuen Wirkmechanismus kennen.» Früher oder später werde es deshalb neue Antibiotika geben, die darauf beruhen. 

Mit Viren gegen Bakterien

Eine gute, wenn auch nicht ganz neue Idee, wie man hartnäckige bakterielle Infektionen erfolgreich therapieren könnte, hatte auch Thomas Kessler. Denn der Urologe behandelt an der Universitätsklinik Balgrist nicht nur Patientinnen und Patienten, sondern er sucht als Forscher an der UZH auch nach neuen Wegen aus der Antibiotikakrise. Dabei ist er auf eine lange bekannte, aber etwas in Vergessenheit geratene Therapiemethode aufmerksam geworden: die Behandlung von Infekten mit Bakteriophagen. Das sind Viren, die darauf spezialisiert sind, bestimmte Bakterien zu vernichten. Sie schleichen sich in die Bakterienzellen ein und nutzen deren Vervielfältigungsmaschinerie, um sich zu vermehren und andere Bakterien anzustecken und gleichzeitig zu töten. In der Natur, aber auch in unserem Körper gibt es massenweise solcher Bakteriophagen oder Phagen, wie sie der Kürze halber genannt werden. 

Thomas Kessler hat nun die Phagenforschung in der Schweiz lanciert. Sein Ansatz: Er will gemeinsam mit Forscherkollegen der ETH, des Universitätsspitals Zürich und des Inselspitals in Bern Phagen künstlich herstellen, um damit Krankheitserreger spezifisch anzugreifen. «Der Vorteil wäre, dass sie spezifisch gegen einen bestimmten Erreger gerichtet sind», sagt Kessler, «und es deshalb zu weniger Nebenwirkungen kommt.» 

Doch damit nicht genug: Mit Onur Boyman, auch er Medizinprofessor an der UZH, hat sich Thomas Kessler noch einen Spezialisten für das menschliche Immunsystem mit ins Boot geholt. Denn, so seine Vision, die designten Phagen könnten nicht nur die krankmachenden Bakterien vernichten, sondern gleichzeitig auch das Immunsystem der behandelten Personen stärken und damit vor weiteren Infekten besser schützen. Wie das klappen könnte, erforschen die Wissenschaftler zurzeit im Flagship-Projekt ImmunoPhage des Forschungsverbunds Hochschulmedizin Zürich. «Auf dem Papier funktioniert der neue Ansatz schon bestens», sagt Thomas Kessler und schmunzelt, «ob er es auch in der Wirklichkeit tut, ist noch offen.» Diesen Nachweis müssen die Forschenden erst noch liefern. Im nächsten Jahr sind die ersten klinischen Studien dazu geplant. 

Abo für potente Antibiotika

An interessanten Ansätzen für neue Medikamente und Therapien fehlt es also nicht. Doch die Entwicklung neuartiger Antibiotika ist nicht nur wissenschaftlich eine Herausforderung, sondern auch ökonomisch. Denn für die Pharmaunternehmen sind Antibiotika ein schlechtes Geschäft. Zwar braucht die Gesellschaft dringend neue Wirkstoffe gegen hartnäckige Bakterien, doch diese sollten möglichst sparsam eingesetzt werden, um die Bildung neuer Resistenzen zu verhindern. 

Das widerspricht den wirtschaftlichen Interessen der Unternehmen, die auf möglichst hohe Absatzzahlen zielen. «Es braucht deshalb neue Anreize, um grosse Pharmafirmen dazu zu motivieren, mehr in die teure Antibiotika-Entwicklung zu investieren», sagt Markus Seeger. Zum Beispiel könnten die Patente von bestehenden Medikamenten verlängert werden, damit die Firmen auch länger davon profitieren können. Im Gegenzug müssten sie sich dazu verpflichten, neue antibiotische Wirkstoffe an den Markt zu bringen. «Die Forschung und Entwick­lung in diesem Bereich wird dann durch die verlängerten Patente quersubventioniert», sagt der Mikrobiologe. 

Ein anderes Modell sieht vor, nicht für den Verkauf, sondern für die Verfügbarkeit von Medikamenten zu bezahlen. «Der Staat bezahlt quasi ein Abo dafür, dass potente Antibiotika da sind, wenn sie gebraucht werden», sagt Seeger. In Schweden und Grossbritannien wird dieses so genannte Netflix-Modell getestet. Markus Seeger ist zuversichtlich, dass es bis 2030 in ganz Europa und in der Schweiz funktionierende Anreizmodelle geben wird, die die Entwicklung neuer Antibiotika fördern. 

Ewiges Spiel der Evolution

Wichtig sind auch private Vorstösse wie beispielsweise die europäische BEAM-Initiative, ein Zusammenschluss von rund 70 kleineren und mittleren Firmen, die sich mit Antibiotika-Forschung und -Entwicklung beschäftigen. «In der Schweiz gibt es überdurchschnittlich viele solcher Firmen», sagt Markus Seeger, «wir sind in diesem Bereich sehr innovativ.» Genauso innovativ ist die universitäre Grundlagenforschung, wie die Beispiele von Thomas Kessler, Oliver Zerbe und Markus Seeger zeigen. Deshalb wird künftig mit ganz neuen Strategien – seien es Phagen oder neuartige antibiotische Wirkstoffe – zu rechnen sein, mit denen wir gefährliche Keime eliminieren können. Das darf uns aber auch in Zukunft nicht davon abhalten, haushälterisch mit diesen Medikamenten umzugehen. Nur so können wir im Wettrüsten mit ihnen die Nase vorne haben. Denn Resistenzen wird es weiterhin geben – das ist das ewige Spiel der Evolution.

Roger Nickl, Redaktor UZH Magazin

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