Medikamente optimal kombinieren

Für Kinder, die an akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) leiden, und für ihre Angehörigen sind die Dutzenden gebräuchlicher Medikamente, die heute zur Verfügung stehen, grosse Hoffnungsträger. Für Ärzte und Forschende sind sie zugleich eine Herausforderung: Die Arzneien, mit denen die seltene Krankheit behandelt wird, wirken nicht bei jedem Kind in gleicher Weise. Noch dazu werden oft Kombinationen von bis zu fünf Wirkstoffen verwendet, deren Zusammenspiel sich nicht immer exakt abschätzen lässt. Wie aus vielen Möglichkeiten jene Therapie finden, die am besten wirkt?

Mit Antworten auf diese komplexe Frage befassen sich Forschende des Universitäts-Kinderspitals Zürich seit Jahren. Dank innovativer Verfahren, die Mikroskopiebilder von Krebszellen der Patienten im Hochdurchsatz erfassen und mit Hilfe künstlicher Intelligenz auswerten, zeigen sich mittlerweile Erfolge. Das sogenannte Drug Response Profiling (kurz: DRP) erfasst in grossem Stil, ob und wie einzelne Medikamente oder deren Kombinationen bei den Patient:innen wirken. Das Ziel: individuell angepasste, also massgeschneiderte Therapien auf der Basis dieser ermittelten «Fingerabdrücke».

In einer aufwändigen Studie anhand von Daten aus den Jahren 2016 bis 2023 hat ein Team um Fabio Steffen, Leiter der Abteilung Funktionelle Präzisionsonkologie des Universitäts-Kinderspitals, nun untersucht, welche medikamentösen ALL-Therapien wie wirken – insbesondere bei Kindern, bei denen die bisherige Behandlung erfolglos war oder die bereits Rückfälle erlitten hatten.

Die Studie mit Daten von 340 Patient:innen in siebzehn europäischen Ländern war auch eine logistische Herausforderung für die Forschenden und die behandelnden Ärzte: Proben und Daten aus den Spitälern mussten quasi in Echtzeit erfasst, geliefert, analysiert und den Medizinern vor Ort wieder zurückgespielt werden – als Basis für klinische Entscheidungen. Um die Datenflut aus so vielen Krankheitsfällen und Medikamentenkombinationen – noch dazu verknüpft mit genetischen Informationen – zu bewältigen, nutzen die Zürcher Fachleute hocheffiziente computergestützte Verfahren, verbunden mit moderner Technologie im Labor: Ein Pipettierroboter spritzt die Medikamente in Form winziger Tröpfchen auf die vorbereiteten Tumorproben; nach 72 Stunden nimmt ein Fluoreszenzmikroskop Bilder der Zellen auf. Mit maschinellem Lernen wird anschliessend für sämtliche Proben erfasst, wie viele Krebszellen bei welcher Medikation zerstört wurden.

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems, bei der unreife Vorläuferzellen der Lymphozyten unkontrolliert im Knochenmark und im Blut wachsen. Dadurch wird die normale Blutbildung verdrängt. Dies kann zu Symptomen wie Müdigkeit, Infektanfälligkeit, Blutungsneigung und Knochenschmerzen führen. Die Behandlung erfolgt meist durch eine intensive, mehrphasige Chemotherapie, die oft durch zielgerichtete Medikamente ergänzt wird. In bestimmten Fällen kommt auch eine Stammzellentransplantation oder eine Immuntherapie in Frage. Bei Kindern sind die Prognosen heute mit Heilungsraten von rund 90 Prozent sehr gut; allerdings hängen sie erheblich vom Alter und von der spezifischen ALL-Erkrankung ab. Bei Erwachsenen sind die Heilungsaussichten insgesamt niedriger, doch moderne, zielgerichtete Therapien verbessern auch hier zunehmend die Überlebensraten.

Insgesamt entstanden so rund 135'000 Einzeldaten, aus denen sich wichtige Erkenntnisse herauslesen liessen. Als erfolgversprechend bei der Bekämpfung von Krebszellen erwiesen sich zum Beispiel verschiedene Tyrosinkinase-Inhibitoren, deren Wirkungsweise der Biochemiker Fabio Steffen mit einem anschaulichen Bild erklärt: Sie arbeiten wie ein Polizist, der den Strassenverkehr an einer defekten Ampel, die durch die Erkrankung nur noch Grün anzeigt, wieder unter Kontrolle bringt und die Vermehrung der Leukämie-Krebs­zellen stoppt.

Weitere Einsichten aus der Studie: Das Drug Response Profiling konnte, wie erhofft, innerhalb von ein bis zwei Wochen Resultate liefern, um die Therapie entsprechend anzupassen. Interessant sind für die Forschenden, die in den Daten nach Mustern suchen, sogenannte funktionelle DRP-Zwil­linge – das sind Patient:innen, deren Zellen sehr ähnlich auf eine Behandlung reagieren, obwohl die genetischen Merkmale das nicht zwingend nahelegen.

Von jenen Patient:innen, die eine DRP-basierte Therapie erhielten, sprachen rund zwei Drittel darauf an. «Diese Rate ist bei dieser sehr resistenten Erkrankung als Erfolg zu werten», sagt Steffen. Angesichts der sehr unterschiedlichen Thera­pien und Zeitverläufe, so der Forscher weiter, sollte man zwar keine voreiligen Schlüsse ziehen. Doch für einzelne Medikamente «sehen wir dank des Drug Response Profiling erste Anzeichen für einen tatsächlich verbesserten klinischen Nutzen» – vor allem im Einsatz als Überbrückungstherapie, um die Anzahl der Leukämiezellen im Knochenmark für eine nachfolgende Stammzellbehandlung oder Immuntherapie auf ein Minimum zu reduzieren.

Steffen ist überzeugt, dass das Verfahren für Ärzte in Spitälern eine wertvolle Entscheidungshilfe im Kampf gegen den Krebs ist. «Die Verbindung von datengetriebener Präzisionsonkologie und KI birgt enormes Potenzial», sagt er, «Drug Response Profiling ist ein wichtiges Puzzleteil im Management komplexer onkologischer Fälle.» Folgerichtig erweitert das Univer­sitäts-Kinderspital Zürich das DRP-Programm mittlerweile auch auf weitere Krebserkrankungen, wie zum Beispiel Hirntumoren und Knochentumoren.

Damit dieses Verfahren in Zukunft zu einer Routine werden kann, braucht es neben intensiver Forschung und wachsendem Fachwissen freilich auch eine skalierbare Dateninfrastruktur. Gemeinsam mit dem BioVisionCenter der UZH arbeiten die Fachleute deshalb an Methoden, mit denen sich die gewaltigen Datenmengen im Terabyte-Massstab in Zukunft leichter und effizienter ­verarbeiten und nutzen lassen. Auf diese Weise könnten künftig mehr Kinder von einer gezielt abgestimmten Therapie profitieren.