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Max ist 18 Jahre alt und ein Vorzeigepatient. Er ist mit Septischer Granulo-matose (CGD) zur Welt gekommen. Die angeborene Immunschwäche führt zu wiederkehrenden, oft lebensgefährlichen Bakterien- und Pilzinfektionen und gehört zu den seltenen Krankheiten. Jeder Laubhaufen im Wald, jeder Streichelzoo birgt für Kinder wie Max tödliche Gefahren. Mit fünf Jahren kam er mit seinen Eltern aus Deutschland ans Universitäts-Kinderspital Zürich, um eine therapieresistente Infektion behandeln zu lassen. Ein immer grösser werdendes Pilzgeflecht quetschte damals sein Rückenmark zusammen, sodass er gelähmt war und nicht mehr gehen konnte. Beinahe wäre Max gestorben.
Eine Heilung versprechende Transplantation von Knochenmark-Stammzellen konnten die Zürcher Ärzte der Familie nicht anbieten, da die Infektion zu weit fortgeschritten war und sich kein passender Knochenmarkspender finden liess. Stattdessen entschieden sich die Eltern, Max im Rahmen einer klinischen Studie des Kinderspitals Zürich mit einer Gentherapie behandeln zu lassen. Die Therapie war Max’ letzte Chance.
Sie war erfolgreich: Heute ist er geheilt und kann ohne Einschränkungen leben. Max macht betroffenen Familien Hoffnung. Ebenso der Forschung. Allerdings kam es in dieser wie auch in anderen Gentherapiestudien der ersten Generation zu schweren Nebenwirkungen. Einige der Probanden entwickelten Krebs oder eine Vorstufe davon. So auch Max. «Dass sich als Nebenwirkung der ersten Gentherapien bei einigen Patienten Leukämien bildeten, war ein Rückschlag für die Gentherapie an sich», erinnert sich die Kinderärztin und Immunologin Janine Reichenbach. «Es zwang Forschende weltweit, über die Bücher zu gehen, zurück ins Labor.»
Unterdessen haben die Professorin und ihr Team am Universitäts-Kinderspital Zürich eine zweite und dritte Generation der Gentherapie entwickelt, die Max das Leben gerettet hat. «Nach derzeitigem Kenntnisstand werden diese Heilverfahren deutlich sicherer sein als die erste Generation der Gentherapien», sagt Janine Reichenbach. Unter ihrer Leitung soll bald eine neue Patientenstudie mit zehn CGD-Patienten beginnen.
Schwere Erkrankungen des Immunsystems können seit den späten 1960er-Jahren mit einer Knochenmarkstransplantation geheilt werden. Sofern ein von seinen Gewebeeigenschaften her passender Spender, eine passende Spenderin gefunden wird. Auch Max hat unterdessen eine Knochenmarktransplantation erhalten, um die Nebenwirkungen der Gentherapie zu heilen. Dies war nur möglich, weil er noch ein Brüderchen bekommen hatte und sich dieses als geeigneter Spender entpuppte. In Datenbanken von Knochenmark- und Nabelschnurblutspenden hatte sich für Max kein geeigneter Spender finden lassen. Auch Max’ ältere Schwester kam nicht in Frage: Die Oberflächen ihrer Körperzellen sind inkompatibel.
Bei rund einem Drittel der Patienten fahnden Mediziner vergeblich nach einem Spender, einer Spenderin. «Ohne passenden Knochenmarkspender gibt es zurzeit keine verlässliche und sichere, nicht experimentelle Therapie. Deshalb setzen wir alles daran, die Gentherapie voranzubringen», sagt Janine Reichenbach. Bei der Septischen Granulomatose ist in den Chromosomen der Betroffenen ein Gen verändert, das Erbinformationen zu Fresszellen (Phagozyten) enthält. Diesen wichtigen Akteuren des Immunsystems fehlt es wegen dieses Defekts an Schlagkraft. Zwar fressen die Fresszellen zuverlässig Keime. Sie schaffen es aber nicht, diese abzutöten. Pilze oder Bakterien gewinnen deshalb im Körper leicht die Oberhand.
Die Grundidee der Gentherapie ist eine Stammzelltransplantation mit genkorrigierten körpereigenen Zellen. Der Patient, die Patientin bekommt hierzu zunächst ein Medikament, das die blutbildenden Stammzellen vom Knochenmark ins Blut lockt. Eine Blutwäschemaschine schöpft diese Zellen ab. Im Labor fügen die Ärzte anschliessend funktionsfähige Kopien des fehlerhaften Gens in diese Zellen ein. Im Fachjargon nennt man dieses Verfahren Genaddition. Diese gewissermassen aufmunitionierten Zellen werden dann mit einer Infusion wieder in den Körper zurückgeführt.
Vor der Rückinfusion in den Körper ist eine Chemotherapie nötig. Quasi um im Knochenmark Platz zu machen für die korrigierten Zellen. Nachdem diese ins Blut gespritzt wurden, wandern sie wieder ins Knochenmark, wachsen dort an und bilden einwandfreie Fresszellen. «Wir müssen nicht alle Zellen im Körper korrigieren. Ungefähr ein Fünftel genkorrigierter Fresszellen genügt, um zu gesunden», sagt Janine Reichenbach.
Um die therapeutischen Genabschnitte in das Erbgut der Stammzellen zu schleusen, werden künstliche Viren als Fähren genutzt: Diese schleusen die Korrektursequenz in den Zellkern und integrieren ihn ins Erbgut. Die erste Generation der Gentherapie gegen Immundefekte nutzte Gammaretroviren als Gen-Fähren. Doch diese hatten, wie sich später herausstellte, die Tendenz, wachstumsfördernde Gene, sogenannte Onkogene anzuknipsen. Und so kam es in einigen Fällen zu unkontrolliertem Zellwachstum und Leukämie. Die neuesten von Reichenbachs Team entwickelten Gen-Fähren, mit denen sie an der Universität Zürich und am Universitäts-Kinderspital Zürich ab 2020 zehn Patienten mit CGD therapieren wollen, sind künstliche Abkömmlinge von Lentiviren. «Diese haben sich in entsprechenden Tests im Labor als 1000-mal sicherer erwiesen als die Gen-Fähren der ersten Generation.
Zudem ist, wie sich in Vorversuchen gezeigt hat, die Langzeitwirksamkeit der Therapie aller Voraussicht nach besser», so Janine Reichenbach. Wenn die Studie ihre Hoffnungen bestätige, könne die Gentherapie zukünftig auch auf andere Krankheiten ausgeweitet werden. Doch Reichenbach erforscht nicht nur Techniken, durch die Gensequenzen «addiert», sondern auch solche, wo Gene mit Genscheren ganz gezielt im Erbgut angesteuert und korrigiert werden können. Man spricht von Genom-Editierung. Dabei arbeitet Reichenbach im Rahmen des Klinischen Forschungsschwerpunkts ImmuGene mit Martin Jinek vom Biochemischen Institut der Universität Zürich zusammen. Er ist Co-Entdecker der bahnbrechenden molekulargenetischen Genschere CRISPR/Cas (siehe Porträt Seite 54).
«Für Immundefekte wie auch für eine ganze Reihe anderer erblicher Krankheiten ist die gezielte Genkorrektur die Zukunft. Zum Beispiel bei Stoffwechselstörungen, Augenerkrankung oder Krankheiten des Nervensystems», sagt Janine Reichenbach. Denn mit der Genom-Editierung könnten korrigierte Gensequenzen quasi in den natürlichen Kontext integriert werden. Das sei unter anderem besonders wichtig bei Genen, die nicht pausenlos, sondern nur zeitweilig abgelesen werden. «Ich hoffe deshalb, dass es keine zehn Jahre mehr dauert, bis die Gen-Editierung in der Klinik ankommt», sagt sie.
Im Moment werden beide Arten der Therapie in ihrem Forschungslabor parallel weiterentwickelt. Denn: «Mit der Gentherapie wollen wir Kinder mit Septischer Granulomatose, für die kein passender Knochenmark spender gefunden wird, heute schon heilen», sagt die Kinderärztin. Damit Kinder wie Max und ihre Eltern sich nicht vor jedem Spielen im Freien vor tödlichen Infektionen fürchten müssen.
