Chemie

Löwen gegen Krebs

Mit der photodynamischen Therapie können Tumoren mit Licht gezielt bekämpft werden. UZH-Chemiker Gilles Gasser will diese Krebstherapie verbessern – mit dem Einsatz eines gefährlichen chemischen Löwen.

Thomas Gull

Hilft die Diagnose und Therapie von Tumoren zu verbessern: SNF-Förderungsprofessor Gilles Gasser. (Bild: zVg)

Chemotherapie ist nach wie vor eine grausame Art, Krebs zu bekämpfen. Oft ist sie begleitet von heftigen Nebenwirkungen wie Haarausfall, Übelkeit, Organschäden oder Erschöpfung. Herkömmliche Chemotherapie greift nicht nur Tumorzellen an, sondern auch gesunde Körperzellen. Die Forschung arbeitet deshalb daran, die Krebstherapien zu verbessern: Medikamente sollen gezielter eingesetzt werden, besser wirken und weniger Nebenwirkungen verursachen. Meist werden verschiedene Therapien kombiniert: chirurgische Eingriffe, Chemotherapie und Bestrahlung.

Eine vielversprechende Therapie, die heute bereits in der Klinik eingesetzt wird, ist die photodynamische Therapie (PDT). Sie arbeitet mit Laserstrahlen, einer lichtaktiven Substanz – einem so genannten Photosensibilisator – und Sauerstoff. Die Behandlung geht so: Dem Patienten wird der Sensibilisator gespritzt, der sich im Tumor anreichert. Der Tumor wird dann mit Licht bestrahlt, das mit Hilfe der Sensibilisatorsubstanz, die als Katalysator wirkt, toxischen Singulett-Sauerstoff freisetzt. Dieser Singulett-Sauerstoff greift die Tumorzellen an.

Das Licht meiden

«Der Singulett-Sauerstoff zerstört nur die Zellen, die den Photosensibilisator angreichert haben und mit dem Laser angestrahlt werden. Damit lässt sich der Tumor sehr gezielt bekämpfen», erklärt Gilles Gasser, SNF-Förderungsprofessor am Institut für Chemie der Universität Zürich. Der Vorteil dieser Methode: das Gewebe rund um den Tumor wird nicht beschädigt. Deshalb eignet sich diese Therapie besonders gut für sensible Bereiche wie das Auge, das Gehirn oder den Magen-Darm-Trakt.

Dank der selektiven Wirkung bleiben auch die gefürchteten Nebenwirkungen der Chemotherapie aus. Die Therapie hat allerdings ihre eigene Nebenwirkung: Sie macht lichtempfindlich. Solange die Patienten den Photosensibilisator im Körper haben, müssen sie Licht meiden. Das kann Wochen dauern.

Das zweite Problem ist der Sauerstoff, der in den Tumorzellen vorhanden sein muss. «Tumore sind hypoxisch, das heisst, sie haben nur wenig Sauerstoff. Das vermindert die Wirkung der Therapie in ihrer heutigen Form», sagt Gilles Gasser. Der Chemiker arbeitet deshalb mit seinem Team daran, die Therapie zu verbessern, indem sie einen neuen, potenten Wirkstoff entwickeln, der ohne Sauerstoff auskommt. Dieser Wirkstoff soll noch viel gezielter zu den Tumorzellen gebracht und dort mit Lichtstrahlen freigesetzt werden.

Löwen aus Metall

Um das zu erreichen, baut Gilles Gasser neue Wirkstoffmoleküle. Diese bestehen grob gesagt aus drei Komponenten: dem Wirkstoff, einem Biomolekül, das die Krebszellen erkennt und dort andockt, und einem «Käfig». Dieser Käfig ist jener Teil des Moleküls, der dafür sorgt, dass der Wirkstoff erst freigesetzt wird, wenn er im Tumor angelangt ist und mit Licht aktiviert wird.

Um diesen komplizierten Sachverhalt verständlich zu machen, greift Gasser zu einer Analogie. Es ist die Geschichte vom Löwen im Käfig. Dieser Löwe – er steht für den Wirkstoff gegen den Krebs – wird in einen Käfig gesperrt und an einen bestimmten Ort gebracht – zum Beispiel ins Kolosseum im antiken Rom. Dort wird der Käfig mit einem Laserstrahl (den gab es im Rom der Antike natürlich noch nicht!) geöffnet und der Löwe darf die Todgeweihten zerfleischen (die Krebszellen).

Gasser arbeitet nun daran, einen möglichst gefrässigen Löwen heranzuziehen, das heisst, einen möglichst potenten Wirkstoff zu entwickeln. Für diesen wird ein geeigneter Käfig geschmiedet, und es braucht einen Transporter, der den Käfig an den richtigen Ort im Körper bringt – zum Tumor. Dort wird der Käfig mit dem passenden Lichtschlüssel geöffnet.

Gassers gefrässige Löwen sind Komplexe mit den Metallen Rhenium und Ruthenium. Ihre starke Wirkung hat Gassers Team entdeckt, eher zufällig, wie er sagt. Doch Metallverbindungen wie Cisplatin werden oft für die Therapie von Krebs eingesetzt. Sie sind sehr wirkungsvoll, haben aber verschiedene Nachteile: Sie können nicht gezielt eingesetzt werden, es gibt resistente Tumoren und starke Nebenwirkungen wie Nierenschäden.

Chemischer Käfig

Für Gasser war deshalb klar: Die beiden Löwen Rhenium und Ruthenium kann man nicht frei herumlaufen lassen. Deshalb hat er für sie einen chemischen Käfig entwickelt, der nur mit Licht geöffnet werden kann. Dieser Käfig verhindert, dass die Löwen auf ihrem Weg durch den Körper gesunde Zellen anfallen. An den richtigen Ort – zum Tumor – gebracht werden die Löwen von den Biomolekülen, die die Krebszellen erkennen und dort andocken. Wenn sie an ihrem Bestimmungsort angelangt sind, wird der Käfig mit dem Laserstrahl geöffnet.

Wichtig ist, dass dieser Laserstrahl die richtige Wellenlänge hat, idealerweise ungefähr 800 Nanometer. Mit dieser Wellenlänge kann er Gewebe durchdringen und auch Wirkstoffkäfige öffnen, die sich im Körperinnern befinden. «Damit das möglich ist, müssen wir auch den Käfig so gestalten, dass er sich bei dieser Wellenlänge öffnet und den Wirkstoff freisetzt », sagt Gilles Gasser.

Richtige Wellenlänge

Die photodynamische Therapie kann heute zwar bereits bei Tumoren von verschiedenen Krebstypen im Körperinnern eingesetzt werden. Doch mit Gassers Methode können im Moment nur Wellenlängen von etwa 350 Nanometern verwendet werden. Damit dringt das Licht nur einige Millimeter ins Gewebe ein. Deshalb können nur Tumoren erfolgreich therapiert werden, die nicht zu gross sind. Das wird sich ändern, wenn für die Aktivierung des Wirkstoffs auch grössere Wellenlängen eingesetzt werden können. Gasser hofft, dass es ihm in den nächsten zwei Jahren gelingt, seine Wirkstoffmoleküle so weit zu entwickeln, dass sie im Tiermodell getestet werden können.

Bis sie bei Menschen zum Einsatz kommen, wird es noch wesentlich länger dauern. «Vielleicht zehn Jahre, wenn alles gut geht», sagt Gasser. Eine photodynamische Therapie, die ohne Sauerstoff auskommt und so potent ist und gezielt wirkt, wie Gasser sich das vorstellt, wäre ein grosser Schritt für die Krebstherapie. Doch diese Therapieform werde auch in Zukunft Krebs nicht allein heilen können, ist Gasser überzeugt, sondern nur in Kombination mit anderen Therapien.

Neue Methode zur Tumordiagnose

(ar) UZH-Chemiker Gilles Gasser ist an der Entwicklung einer neuen Methode für die Tumordiagnose beteiligt, die das Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf Anfang August in einer Medienmitteilungvorstellte. Beim sogenannten Pre-Targeting spüren Antikörper erkrankte Zellen in einem Tumor auf und binden sich an sie. Die Antikörper wurden mit einer sehr stabilen, synthetischen Variante der DNA – Peptid-Nukleinsäuren (PNA) – gekoppelt, so dass eine radioaktiv markierte Sonde, die die komplementäre PNA-Sequenz enthält, daran binden kann. Auf diese Weise gelang es den Forschenden um Dr. Holger Stephan vom Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf, den Tumor mit einem tomographischen Verfahren deutlich zu visualisieren.        Bis die Methode beim Menschen eingesetzt werden kann, wird es noch einzige Zeit dauern. Die Methode könnte in Zukunft neben der Diagnose auch die Krebsbehandlung durch innere Bestrahlung verbessern, indem auf dieselbe Weise therapeutisch wirksame radioaktive Substanzen zum Tumor transportiert werden. Im Vergleich zu bisherigen Methoden minimiert das Pre-Targeting das Risiko einer Strahlenbelastung im gesunden Gewebe. Das Team um UZH-Professor Gilles Gasser war im Zusammenarbeit mit Professor Nils Metzler-Nolte von der Ruhr-Universität Bochum daran beteiligt, die Peptid-Nukleinsäuren zu entwickeln.

Thomas Gull ist Redaktor des UZH-Magazins.

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