Quantitative Biologie

Big Data revolutioniert Bioforschung

Dank dem Programm «Cycler» zur Analyse biologischer Zellen haben Gabriele Gut und Prisca Liberali eine prestigeträchtige Publikation in «Nature Methods» erzielt. Die Entwicklung rückt die quantitative Biologie und Big Data ins Rampenlicht, die immer wichtiger werden.

Stefan Stöcklin

Mathematisch versierte Biologen: Gabriele Gut und Prisca Liberali. (Bild: Stefan Stöcklin)

Wenn Biologie-Doktorand Gabriele Gut ein Experiment durchführt, dann beobachtet er mit dem Mikroskop nicht einige wenige Zellen – sondern gleich Hunderttausende. Für die Untersuchungen sitzt er auch nicht vor einem Licht- oder Elektronenmikroskop, sondern schiebt eine Plastikschale mit 384 Zellrasen in die Yokogawa-Maschine, ein automatisiertes Mikroskop von der Grösse eines mittleren Kleiderkastens. Die Optik des Geräts tastet danach jede einzelne der mit fluoreszierenden Chemikalien markierten Zellen mit dem Licht verschiedener Frequenzen ab.

Danach gehen Gigabytes von Mikroskopdaten an den nächst gelegenen Supercomputer zur Auswertung. Hier kommt das Programm «Cycler» zum Einsatz, das Gut zusammen mit Doktormutter Prisca Liberali entwickelt hat. Einen Tag später kann der Doktorand die neusten Kurven bewundern, die sein Programm «Cycler» hervorgezaubert hat: Sie zeigen, wie sich entscheidende biologische Grössen der Zellen während dem Zellzyklus verändern. «Die computerisierte Bildanalyse ermöglicht Einsichten in das Zellgeschehen, die bisher unerreichbar waren», sagt Gabriele Gut.

Einfach, aber nicht vereinfachend

Willkommen in der Welt der quantitativen Biologie und Big Data, die in aller Stille in den Biolabors Einzug halten und zu einer fundamental neuen, wenn nicht sogar revolutionären Betrachtung biologischer Vorgänge führt. «Ohne quantitative Biologie kommen wir in der Molekular- und Zellbiologie nicht mehr weiter», sagt Prisca Liberali. Nehmen wir das Beispiel von Cycler, das Gut zusammen mit seiner Mentorin aus dem Labor von Lucas Pelkmans und in Zusammenarbeit mit Forscherinnen der Columbia University in New York entwickelt hat: Es erlaubt, aus den Momentaufnahmen hunderttausender von Zellen die Variationen biologischer Merkmale zu nutzen, um den gesamten Zell-Zyklus der Population darzustellen. «Die Methode ist einfach, aber nicht vereinfachend», sagt Liberali. Erste Studien mit dem innovativen Programm konnte das Team eben im renommierten Fachblatt «Nature Methods» publizieren.

Gut vergleicht das Prinzip mit der Gesichtsanalyse einer grossen Gruppe von Menschen: Fotografiert man mehrere tausend Menschen und ermittelt mit einem Programm für Gesichtserkennung altersspezifische Merkmale, kann man daraus das Alter jeder Person und die Altersverteilung der Population berechnen. Im Fall von Zellen kann Cycler aufgrund der Momentaufnahme analysieren, wie sich der Gehalt eines wichtigen regulierenden Proteins im Verlauf des Zellzyklus ändert.

Dazu misst das Mikroskop für jede Zelle die Kerngrösse, den DNA-Gehalt, die DNA-Replikation, die Zelldichte (Crowding) und je nach Fragestellung bestimmte Zellproteine. Danach ordnet das Programm die Hunderttausenden von Zellen gemäss ihrem Stadium im Zellzyklus. Daraus wird ersichtlich, wie sich gewisse Grössen im Verlauf des Zyklus verändern. So erst wird erkennbar, dass zum Beispiel ein regulierendes Protein erst vor der Teilung der Zelle in grossen Mengen synthetisiert wird. Variierende Verläufe über den Zellzyklus hinweg zeigen auch die Aktivitäten einzelner Gene, die mit dieser Methode analysiert wurden.

Überraschung mit Zellkernen

Auf die Frage, wieso dies wichtig sei, sagt Prisca Liberali: «Um die Funktionsweise von Zellen besser zu verstehen, müssen wir die Dynamik einzelner  zellulärer Vorgänge kennen.» Quantitative Untersuchungen zur Infektion mit einem Virus – dem SV40-Virus – haben zum Beispiel gezeigt, dass die Infektiosität von der Grösse des Zellkerns abhängt. Ein völlig unerwarteter Befund, der nur dank diesen Reihenuntersuchungen möglich war. Man kann sich ausdenken, dass solche Erkenntnisse ein neues Licht auf biologische Vorgänge werfen und vielleicht auch erklären, wieso sich in der Vergangenheit das eine oder andere Resultat nicht reproduzieren liess. Um beim Virus zu bleiben: Wenn ein Virologe Infektionsexperimente mit Zellen durchführt, die aus Zufall kleine Kerne aufweisen, wird er falsche Schlussfolgerungen ziehen.

Wie stark die Bioforschung im Umbruch begriffen ist,  zeigt ein Blick auf Experimente, die noch vor wenigen Jahren üblich waren: Um die Aktivität eines Leberenzyms zu messen, haben die Forscher ganze Leberstückchen biopsiert, im Mörser homogenisiert und analysiert. Ein solches Experiment ergibt aber nur einen statistischen Mittelwert über tausende von Zellen, was nicht sehr aussagekräftig ist, da es nicht die zelluläre Vielfalt widerspiegelt. «Durchschnittswerte, das reicht heute nicht mehr,» sagt Gabriele Gut.

Big Data in der Biologie

Heute stehen – zum Beispiel dank Cycler – Techniken zur Verfügung, mit denen biologische Vorgänge individueller Zellen aufgelöst werden können. Dies entspricht einer Verfeinerung über mehrere Grössenordnungen und verändert das Bild lebender Zellen. Es wird die biologische Forschung sicher nicht vereinfachen, ist laut Gut und Liberali aber letztlich der Weg, den die Biologen gehen müssen. «Der Erkenntnisgewinn wird auch im Zusammenhang mit Erkrankungen und Medikamentenwirkungen wichtig sein», sagt Liberali mit Verweis auf die personalisierte Medizin. Sie arbeitet seit kurzem als Gruppenleiterin am Friedrich Miescher Institut in Basel.

Mit dieser Neuorientierung der Biologie steigt die Bedeutung exakter naturwissenschaftlicher Fächer wie Mathematik, Physik und Programmieren. «Zwar sind wir immer noch Biologen und keine Mathematiker», sagen Prisca Liberali und Gabriele Gut mit Nachdruck. «Doch die Zusammenarbeit über die Disziplinen hinweg ist essentiell.» Die Ko-Autorin des Nature-Papers Michelle Tadmor ist zum Beispiel Mathematikerin und hat bei der Programmierung der Algorithmen geholfen. «Es ist wichtig, dass wir unsere Fachsprachen gegenseitig verstehen», sagen die beiden Biologen. Für sie klar: Um  vertiefte Kenntnisse in Statistik und Programmieren kommt man nicht mehr herum, wenn man in der Biologie an der Front forschen will.

Stefan Stöcklin, Redaktor UZH News

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