Medizin

Virulenzfaktor des Tuberkulose-Erregers entdeckt

Immer mehr Tuberkulose-Bakterien werden gegen zahlreiche Antibiotika resistent, so dass dringend neue Medikamente zur Bekämpfung dieser gefürchteten Infektionskrankheit benötigt werden. Forscher des Instituts für Medizinische Mikrobiologie der Universität Zürich haben nun einen Stoffwechselweg im Tb-Bakterium identifiziert, der für die krankheitsauslösende Eigenschaft (sogenannte Virulenz) entscheidend ist. Damit eröffnet sich die Möglichkeit eines neuen Therapieansatzes.

Susanne Haller-Brem

Rund ein Drittel der Weltbevölkerung ist mit Mycobaterium tuberculosis,dem Erreger derTuberkulose, infiziert, und jedes Jahr sterben mehr als zwei Millionen Menschen an dieser bakteriellen Infektionskrankheit. Der Zusammenbruch des Ostblocks und die tödliche Allianz von Aids und Tb in Afrika haben die Lage weiter verschärft. «Da das Tb-Bakterium aufgrund seiner intrazellulären Lebensweise die Fähigkeit hat, sich vor körpereigenen Abwehrkräften und Medikamenten zu verstecken, ist die Bekämpfung dieser Krankheit besonders schwierig», sagt Peter Sander, Privatdozent am Institut für Medizinische Mikrobiologieder Universität Zürich. Eine wirksame Therapie muss mit mehreren Antibiotika über mindestens sechs Monate konsequent durchgeführt werden. Bricht man die Behandlung zu früh ab, wird die Entstehung resistenter Erregerstämme gefördert. Kriege, fehlende medizinische Infrastruktur, Geldmangel und Unkenntnis führen dazu, dass nur ein Teil der Erkrankten korrekt behandelt wird. Auch steht bis heute nur ein äusserst unzuverlässig wirkender Tuberkulose-Impfstoff zur Verfügung.

Infektionen mit dem Wildtyp von Mycobacterium tuberculosis führen in der Lunge von Mäusen zu Entzündungsreaktionen und Ausbildung von Granulomen (knötchenartige Gewebeneubildungen) (Bild A). Entsprechende pathologische Veränderungen sind nach Infektion mit der Tb-Mutante mit inaktiviertem LspA nicht zu beobachten (Bild B). (Bild: Institut f???r Medizinische Mikrobiologie, UniversitAEt ZUErich)

Lipoprotein-Stoffwechsel für Virulenz entscheidend

Angesichts dieser Ausgangslage dürfte die jüngste Veröffentlichung aus Dr. Sanders Arbeitsgruppe in der renommierten Fachzeitschrift Molecular Microbiologyauf grosses Interesse stossen. Ihm und seinerArbeitsgruppe ist es nämlich gelungen, den krankheitsauslösenden Eigenschaften von Mycobacterium tuberculosisauf die Spur zu kommen. Die Forscher konnten nachweisen, dass der sogenannte Lipoprotein-Stoffwechsel eine wichtige Rolle in der bakteriellen Pathogenese spielt. Lipoproteine sind Komplexbildungen zwischen Lipiden und Proteinen. Die Lipide bilden gleichsam einen Anker um die Proteine an der Zelloberfläche zu befestigen. Als Virulenzfaktor konnte die sogenannte Lipoprotein Signal Peptidase (abgekürzt LspA) identifiziert werden. LspA ist ein Schlüsselenzym im Lipoprotein-Stoffwechsel des Tb-Erregers.

Peter Sander und sein Team konnten zeigen, dass Tb-Bakterien, beiwelchen LspA mit gentechnischen Methoden ausgeschaltet worden war, im Maus-Versuch praktisch keine Virulenz mehr aufwiesen. Die Mutanten mit inaktiviertem LspA streuten auch nicht vom primären Befallsort Lunge in andere Organe wie etwa die Milz aus.

Neuer Therapieansatz

Besonders vielversprechend ist die Tatsache, dass bereits eine Substanz bekannt ist, welche LspA selektiv hemmt. Es ist dies Globomycin, ein kleines zyklisches Peptid. Diese Substanz ist bis heute nur in geringen Mengen verfügbar und ist noch nicht am Menschen getestet worden. Peter Sander versteht dieses Molekül «als Leitstruktur, um Derivate davon zu generieren und diese zu testen». Die Ergebnisse der Zürcher Arbeitsgruppe geben also nicht nur Einblick in die Pathogenese von Mycobacterium tuberculosis, sondern eröffnen auch einen völlig neuen Therapieansatz. Dies ist vor allem in Hinblick auf die Verhinderung von Kreuzresistenz wichtig. Die bisher verwendeten Antibiotika rücken dem Erreger alle auf anderen Wegen - zum Beispiel via Hemmung der Zellwand- oder Nukleinsäuresynthese - zu Leibe. Doch von den Erkenntnissen der Grundlagenforschung bis zu einem ausgereiften Medikament auf dem Markt ist es nochein langer undbeschwerlicher Weg.

Susanne Haller-Brem ist Biologin und arbeitet als freie Wissenschaftsjournalistin