Entstehung von Prionenkrankheiten

Der Arbeitsgruppe um Professor Adriano Aguzzi am Institut für Neuropathologie der Universität Zürich ist ein wichtiger Schritt vorwärts gelungen in der Aufklärung der Entstehungsmechanismen von Prionenkrankheiten. Die erhobenen Resultate, welche am 4. April 2003 in der Zeitschrift Cell veröffentlicht werden, klären eine wesentliche Frage zur Krankheitsentstehung auf, welche über 20 Jahre offen geblieben war. Ihre Entdeckung eignet sich, um Ansätze sowohl zur Therapie wie auch zur Frühdiagnose von Prioneninfektionen zu entwickeln.

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Im Labor der Forschungsgruppe von Professor Aguzzi wird an der Erforschung von Prionenkrankheiten wie der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit gearbeitet. (Bild: Christoph Schumacher)

Stanley Prusiner hatte vor zwei Jahrzehnten postuliert, dass der Erreger von Prionenerkrankungen (Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung, Rinderwahnsinn und andere Krankheiten) aus einem fehlgefalteten Protein besteht, welches sich vermehrt, indem es sich ans normale Prion-Protein anlagert und es in eine pathologische Form überführt. Allerdings war die Wissenschaft den Beweis lange schuldig, dass diese Anlagerung tatsächlich stattfindet.

Aguzzi und Mitarbeiter haben ein verändertes Prion-Protein hergestellt, an welchem ein Bruchstück eines menschlichen Antikörpers anhaftet. Letzteres wurde als Beweismittel eingesetzt, um die Anlagerung direkt nachzuweisen - was auch gelungen ist. Des weiteren konnten die Wissenschaftler zeigen, dass die Bindungsreaktion zwischen dem fehlgefalteten und dem normalen Prion-Protein sehr selektiv und stringent ist, was die Möglichkeit eines empfindlichen Nachweises, und somit einer Frühdiagnostik eröffnet.

Die spannendste Entdeckung bestand jedoch darin, dass die Herstellung des Prion- Fusionsproteins in genetisch modifizierten Mäusen die Prioneninfektion wesentlich erschwerte. Somit entfaltete das modifizierte, PrP-Fc2 genannte Molekül, die Ausbreitung pathologischer Prionen. Dieser Effekt war ausserordentlich kräftig, und bereits mit geringsten Mengen des PrP-Fc2 nachweisbar, was die Möglichkeit suggeriert, das PrP-Fc2 der Prototyp einer neuen Klasse von Antiprion-Medikamenten darstellt. Der molekulare Mechanismus dieser therapeutischen Wirkung ist von Aguzzi und Mitarbeitern ebenfalls aufgeklärt worden: Das modifizierte Fusionsprotein lagert sich an das pathologische Prion-Protein, vermag jedoch nicht selber in pathologisches Prion-Protein verwandelt zu werden. Dadurch kommt es zu einer Blockade der Erregervermehrung.