Die Biologie unserer Gedanken

Unser Gehirn ist ein Wunderwerk der Evolution. Es steuert unseren Körper und unsere Wahrnehmung. Und es ermöglicht unsere Gedanken – etwa den, das Gehirn sei ein Wunderwerk der Evolution. Und: «Das Gehirn sind ja wir», sagt Neurobiologin Esther Stoeckli, «es bestimmt, wer wir sind – unser Bewusstsein und unser Ich.» Möglich macht dies das Zusammenspiel von 86 Milliarden Nervenzellen (Neuronen) in unserem Kopf. Wie die neuronalen Schaltkreise im Gehirn entstehen und wie diese zellulären Netzwerke Verhalten und Lernen ermöglichen, erforscht Esther Stoeckli zusammen mit dem Hirnforscher Fritjof Helmchen und vielen weiteren UZH-Forschungsgruppen am Universitären Forschungsschwerpunkt «Plastische Hirnnetzwerke für Entwicklung und Lernen».

Was neuronale Netzwerke zu leisten vermögen, ist erstaunlich. «Für das Gehirn gilt viel mehr als für andere Organe in unserem Körper, dass es mehr ist als die Summe seiner Einzelteile», sagen Stoeckli und Helmchen. In einem Muskel beispielsweise macht jede Zelle mehr oder weniger dasselbe: Sie verkürzt sich und bewegt so ein Bein oder einen Arm. Beim Gehirn ist das ganz anders. «Wenn ich von hundert Zellen jede einzelne unter die Lupe nehmen und verstehen würde, was sie macht, hätte ich keine Ahnung davon, was das Gehirn macht», sagt Esther Stoeckli, «erst das Zusammenspiel vieler Neuronen führt zu einer Gehirnfunktion.»

Und dieses Zusammenspiel – und damit auch die Funktionen der beteiligten Nervenzellen – verändern sich laufend. «Unser Gehirn ist extrem dynamisch und multidimensional, das ist unglaublich faszinierend», sagt Hirnforscher Fritjof Helmchen, «im Austausch mit der Umwelt ändern sich die neuronalen Netzwerke ständig und passen sich in ihrer Dynamik an.» Diese Flexibilität und Komplexität unsers Denkorgans ist auch der Grund dafür, dass es so schwierig ist, ihm seine Geheimnisse zu entlocken. Deshalb blieb auch das 2013 gross lancierte und bis 2023 laufende Human Brain Project der EU weit hinter den Erwartungen zurück. Es hatte sich kein geringeres Ziel gesetzt, als das gesamte menschliche Gehirn in einer Simulation nachzubilden. «Dieses Ziel war viel zu weit gesteckt, das war gar nicht zu schaffen», sagt Hirnforscher Helmchen, «wir sind heute noch immer weit davon entfernt, auch nur die Gehirnaktivität von kleinen Tieren zu simulieren, geschweige denn von Menschen.» Gelungen ist es der Wissenschaft inzwischen allerdings, das Netzwerk aller Neuronen mit allen ihren Verbindungen, das sogenannte Konnektom, für das Gehirn der Fruchtfliege zu rekonstruieren.

Auch wenn nicht alle Erwartungen erfüllt worden sind, haben die Neurowissenschaften grosse Fortschritte gemacht und verstehen immer besser, wie unser Gehirn funktioniert. Eingeläutet wurde die moderne Hirnforschung vor rund 150 Jahren von Forschern wie dem spanischen Arzt und Anatomen Santiago Ramón y Cajal und seinem italienischen Kollegen Camillo Golgi. Mit einer von Golgi entwickelten Methode gelang es Ramón y Cajal, sowohl einzelne Zellen als auch ganze Zellverbände einzufärben und sichtbar zu machen. Er konnte so zeigen, dass das Gehirn aus Nervenzellen zusammengesetzt ist, die miteinander kommunizieren. «Das war ein erster grosser Schritt», sagt Fritjof Helmchen.

Für ihre bahnbrechenden Erkenntnisse wurden Ramón y Cajal und Golgi 1906 mit dem «Nobelpreis für Physiologie oder Medizin» ausgezeichnet. Seither wurden die Bildgebungsverfahren in der Hirnforschung revolutioniert. Heutige Technologien erlauben es, Hirnnetzwerke dreidimen­sional und dynamisch zu untersuchen – und sie ermöglichen es, dem Gehirn bei der Arbeit zuzuschauen. «Ohne bildgebende Verfahren ist keine Hirnforschung möglich», sagt Esther Stoeckli. Ebenso wenig funktioniert sie ohne Tierversuche. Denn um das Gehirn besser zu verstehen, muss es in seiner ganzen Komplexität untersucht werden. Das geht nicht in der Kulturschale im Labor und eben auch nicht mithilfe von Computersimulationen.

Geht es um die Weiterentwicklung von bildgebenden Verfahren für die Hirnforschung, gehören Fritjof Helmchen und seine Mitarbeitenden zu den weltweit führenden Forschungsgruppen. Entwickelt haben sie etwa das Lichtscheibenmikroskop «mesoSPIM», mit dem man die Anatomie der Gehirne von Versuchstieren dreidimensional und hochauflösend bis auf die Ebene einzelner Neuronen und ihrer Verbindungsstellen, den Synapsen, darstellen kann. Auf ähnliche Weise lassen sich menschliche Hirngewebsproben untersuchen.

Ausserdem erforscht Helmchen mithilfe verschiedener modernster Mikroskopietechniken die Aktivitätsmuster in Mäusehirnen. Aus den Ergebnissen lassen sich auch Schlüsse auf den Menschen ziehen, denn die Gehirne von Mäusen und Menschen haben sich im Lauf der Evolution über Jahrmillionen entwickelt und funktionieren grundsätzlich ähnlich, auch wenn Letztere ungleich komplexer sind. «Während wir vor zwanzig Jahren in der Maus Erregungsmuster nur in kleinen Zellverbänden untersuchen konnten, ist dies heute dank technologischer Fortschritte in Netzwerken von zehn- bis hunderttausend Neuronen möglich», sagt Helmchen. Das ist ein riesiger Sprung vorwärts, deckt aber immer noch lediglich einen Bruchteil eines Mäusehirns ab, das aus etwa 75 bis 100 Millionen Nervenzellen besteht.

Ziel von Helmchens Forschung ist es, den Code solcher neuronaler Erregungsmuster zu knacken und zu den Informationen zu gelangen, die dabei verarbeitet werden. «Im besten Fall lässt sich aus messbaren Aktivitätsmustern ablesen und vorhersagen, wie sich ein Tier verhalten wird», sagt Helmchen. In Experimenten in seinem Labor an der UZH ist dies in Ansätzen bereits gelungen. Das sei ein erster kleiner Schritt in Richtung Gedankenlesen gewesen, sagt der Hirnforscher.

Die Frage, was ein Gedanke ist und was in unserem Kopf vorgeht, wenn wir denken, faszinierte Esther Stoeckli schon als junge Frau. «Das hat mich vor bald fünfzig Jahren in die Neurobiologie getrieben», sagt sie heute, «denn wer die Software unseres Hirns begreifen will, muss zuerst die Hardware verstehen.» In ihrer Forschung setzt Stoeckli eine Stufe früher an als ihr Kollege Helmchen. Sie analysiert nicht die Erregungsmuster von neuronalen Netzwerken, sondern sie untersucht an Hühner­embryonen, wie diese Netzwerke überhaupt erst entstehen und was dabei allenfalls schieflaufen kann.

Um Teil eines Hirnnetzwerks zu werden, muss ein Neuron zuerst merken, welche Sorte von Nervenzelle es ist, um dann die richtige Partnerzelle zu finden, mit der sie Informationen austauschen will und deshalb eine Synapse macht. Wie das geht, erforscht Stoeckli. «Zum Teil sind mögliche Partnerzellen weit weg», sagt die Forscherin, «das bedeutet, dass sich ein Axon, also der Ausläufer einer Nervenzelle, einen Weg durch das Gewebe bahnen muss, um sein Ziel zu finden.» Im Lauf ihrer Karriere hat Esther Stoeckli mehrere Signalmoleküle identifiziert, die Neuronen dabei helfen, ihren Weg zu finden und sich zu vernetzen.

Geht diese Wegfindung allerdings schief, können Nervenzellen auch falsch verknüpft werden. Dies ist bei vielen Entwicklungsstörungen wie der Autismus-Spektrum-Störung oder bei geistiger Behinderung der Fall. Manche Moleküle, die am Aufbau neuronaler Netzwerke beteiligt sind, werden auch mit neurodegenerativen Krankheiten in Verbindung gebracht – beispielsweise das Amyloid Precursor Protein (APP) mit Alzheimer-­Demenz. «Es wird vermutet, dass neurodegenerative Krankheiten ihren Ursprung bereits in der Entwicklung des Nervensystems haben könnten», sagt Stoeckli. Ist diese Entwicklung nicht optimal verlaufen, ist das Gehirn weniger gut vernetzt. Eine Folge davon könnte sein, dass sich neurodegenerative Krankheiten und Störungen deshalb schneller bemerkbar machen, wenn Nervenzellen und Synapsen in grosser Zahl abgebaut werden. Der Grund dafür: Die «kognitive Reserve», so der Fachbegriff, ist bei einem weniger gut verdrahteten Gehirn kleiner und dieses deshalb weniger gut geschützt. «Diese Theorie hat sich in der Neurobiologie ziemlich durchgesetzt, weil es dazu mehr und mehr Evidenz gibt», sagt ­Stoeckli.

Esther Stoeckli und Fritjof Helmchen machen Grundlagenforschung. Fortschritte in der Klinik seien nur möglich, wenn man verstehe, wie das Ganze funktioniert, ist Stoeckli überzeugt. «Ich kann keinen Fernseher flicken, wenn ich nur Einzelteile vor mir habe und nicht verstehe, wie das Ganze zusammenhängt», sagt die Neurobiologin. Für ihren Kollegen Fritjof Helmchen ist Grundlagenforschung auch eine Entdeckungsreise. «Wir machen zum Teil Entdeckungsforschung, die offen ist für das Unbekannte, wo noch nicht von Anfang an klar ist, welches Ziel wir erreichen werden», sagt er. In der Öffentlichkeit dominiere das Bild einer Wissenschaft, die vor allem Hypothesen aufstellt und testet. Das sei eine wichtige wissenschaftliche Arbeitsweise, so Helmchen, die Entdeckungswissenschaft sei aber genauso wichtig, weil erst sie kreative Hypothesen und wirklich neue Erkenntnisse ermögliche. «Die CRISPR/Cas-Genschere beispielsweise, die heute überall verwendet wird und die gewaltige Auswirkungen hat und noch haben wird, beruht auf solcher Entdeckungsforschung», sagt der Hirnforscher.

Wissenschaftliche Entdeckungsreisen zu machen, wird in der Schweiz und insbesondere im Kanton Zürich zunehmend schwieriger, sind sich Esther Stoeckli und Fritjof Helmchen einig. Beispielsweise wird es immer aufwändiger, Bewilligungen für Tierversuche zu erhalten. «Das Prozedere wird immer komplexer und restriktiver und es braucht für jedes einzelne Experiment im Voraus ein exaktes Protokoll und eine Beschreibung bis ins letzte Detail», sagt Helmchen. «In der Grundlagenforschung können wir aber nicht immer genau vorhersagen, nach welchem Protokoll wir welchen Versuch machen – wir brauchen eine gewisse Freiheit, sonst ist diese Forschung tot.» Eine Lösung für dieses Problem sehen Helmchen und Stoeckli in einem Katalog mit akzeptierten und geprüften Experimentiertechniken, die das Tierwohl berücksichtigen, aber einen gewissen Spielraum für deren Einsatz offen lassen.

Die wissenschaftlichen Entdeckungsreisen von Esther Stoeckli und Fritjof Helmchen dauern nun schon einige Jahrzehnte. Die Faszination für ihren Untersuchungsgegenstand ist geblieben, ebenso die grossen offenen Fragen, wie Gedanken und Bewusstsein im Gehirn entstehen. Mit ihrer Forschung haben die beiden dazu beigetragen, der Antwort ein kleines bisschen näherzukommen. Was haben Stoeckli und Helmchen aber in dieser Zeit über uns Menschen gelernt?

Esther Stoeckli sagt: «Mir wurde klar, wie prägend die Erfahrungen in der Kindheit dafür sind, wie wir unser Gehirn später nutzen. Ich bin meinen Eltern bis heute dankbar, dass sie meine Neugier zugelassen und unterstützt haben und mir wohl auch die Hartnäckigkeit mitgegeben haben, bis heute weiterzufragen.» «Mein Eindruck ist ambivalent», antwortet Fritjof Helmchen, «einerseits ist die Kreativität des menschlichen Gehirns faszinierend, andererseits ist damit eine Kraft entstanden, deren Auswirkungen auf unseren Planeten immer deutlicher werden. Das hat auch etwas Erschreckendes.» So gesehen hat dieses Wunderwerk der Evolution tatsächlich zwei Seiten – eine hellere und eine dunklere.