Erbliche Epilepsie im Mausmodell erfolgreich behandelt

Epilepsien können viele Gründe haben; manche Formen sind genetisch bedingt. Häufig liegt dabei die Ursache in einer Veränderung in einem Gen namens SCN1A, das den Bauplan für einen Natriumkanal von Nervenzellen enthält und eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung spielt. Besonders betroffen sind Nervenzellen, die im Gehirn normalerweise wie eine Art Bremse wirken. Funktioniert diese Bremse nicht richtig, können Nervenzellnetzwerke überaktiv werden – und epileptische Anfälle auslösen.

Einige Mutationen im SCN1A-Gen führen zur erblichen Epilepsieform GEFS+. Dabei treten häufig bereits im frühen Kindesalter fieberbedingte Anfälle auf. Bislang werden solche genetischen Epilepsien mit Antiepileptika behandelt. Die Medikamente können zwar die Anzahl der Anfälle bei Patient:innen reduzieren, gehen aber häufig mit Nebenwirkungen einher. Zudem sprechen nicht alle Betroffenen ausreichend auf die Behandlung an.

Forschende unter der Leitung der Professoren Gerald Schwank und Hanns Ulrich Zeilhofer am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Zürich (UZH) zeigen nun erstmals im Mausmodell, dass sich eine solche krankheitsauslösende Mutation mithilfe der Geneditierung direkt im Gehirn der Tiere korrigieren lässt. «Die Behandlung verbesserte die Kommunikation zwischen Nervenzellen, senkte die Häufigkeit fieberbedingter epileptischer Anfälle deutlich und erhöhte das Überleben der Tiere», sagt Lucas Kissling, Postdoc und Co-Erstautor der Studie.

Das Forschungsteam verfolgte einen neuen Ansatz: «Statt die Folgen der Mutation zu behandeln, wollten wir den Fehler direkt in der Gensequenz korrigieren», erklärt Kissling. Dafür nutzten die Forschenden eine präzise Methode der Geneditierung namens «Prime Editing». Das Verfahren basiert auf der sogenannten Genschere CRISPR/Cas und erlaubt es, einzelne Fehler im Erbgut gezielt zu korrigieren, ohne die DNA vollständig zu durchtrennen. «Das ist besonders wichtig für Nervenzellen, die sich kaum teilen und deshalb für viele herkömmliche Genkorrekturverfahren schwer zugänglich sind», sagt Postdoc Francesca Pietrafesa, zweite Co-Autorin der Studie.

Die Forschenden arbeiteten mit Mäusen, die dieselbe Mutation im SCN1A-Gen tragen wie Menschen mit GEFS+. Die Tiere entwickelten unter anderem fieberbedingte epileptische Anfälle – ähnlich wie betroffene Patient:innen. Nach der Behandlung mit Prime-Editing zeigte sich: In einer wichtigen Hirnregion konnten die Forschenden die krankheitsverursachende Mutation in den meisten Nervenzellen erfolgreich korrigieren. Die Therapie verbesserte zudem die gestörte Signalübertragung im Gehirn deutlich. Gleichzeitig sank die Häufigkeit fieberbedingter Anfälle stark. «In der Kontrollgruppe entwickelten rund 80 Prozent der Tiere Anfälle. Nach der wirksamsten Prime-Editing-Behandlung waren es nur noch etwa 15 Prozent», so Pietrafesa.

Besonders vielversprechend ist, dass der Ansatz die natürliche Genregulation grundsätzlich aufrechterhält. Statt dem Körper eine zusätzliche Kopie des Gens zu liefern, wie es bei herkömmlichen Gentherapien gemacht wird, wird die fehlerhafte Sequenz an ihrem ursprünglichen Ort korrigiert. «Auch wenn es sich bisher um präklinische Daten aus einem Mausmodell handelt, eröffnen unsere Ergebnisse neue Perspektiven – nicht nur für die Behandlung von Epilepsien im Zusammenhang mit dem SCN1A- Gen, sondern möglicherweise auch für andere neurologische Erkrankungen, die durch einzelne genetische Mutationen verursacht werden», fasst Lucas Kissling zusammen.

Literatur
Lucas Kissling, Francesca Pietrafesa et al. Prime editing of a pathogenic Scn1a allele ameliorates seizure phenotypes in a GEFS+ mouse model. Science Translational Medicine. May 13, 2026. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adz2557